Targeting the IL-23 pathway: from mechanism to clinical reality?

Under Johnson & Johnsons satellitsymposium på ECCO 2022 höll professor Raja Atreya en presentation med titeln “Targeting the IL-23 pathway: from mechanism to clinical reality?”. Professor Atreya började sin föreläsning med att berätta att med ökad kunskap om immunpatogenesen bakom inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), har utvecklingen av riktade terapier kunnat utvecklas. Därefter visade han en översikt av befintliga och kommande terapier, inklusive S1P modulatorer som hindrar aktiverade T-celler från att lämna lymfkörtlarna, anti-integrinantikroppar som blockerar T-cells migration till tarmen, samt cytokinhämmare (såsom TNF och IL-23) som riktar in sig på viktiga pro-inflammatoriska cytokiner samt JAK-hämmare som blockerar intracellulära pro-inflammatoriska signalvägar. Ett stort fokus lades på de mesenteriala lymfkörtlarna, som är centrala platser för aktivering av T-celler genom interaktioner med antigenpresenterande celler (APC). De naiva T-cellerna differentierar till olika pro-inflammatoriska T-cells subtyper, framförallt Th1 och Th17, vilka är involverade i patogenesen av Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Professor Atreya förklarade den centrala rollen av IL-23 vid IBD och beskrev dess funktion vid aktivering och överlevnad av T-celler, särskilt Th17-celler. Dessa cytokindrivna processer är centrala för initiering och upprätthållande av inflammation vid IBD. Prekliniska resultat som stöder IL-23:s involvering i IBD presenterades. Data från bl.a. experimentella kolitmodeller har visat att överuttryck av IL-23 leder till intestinal inflammation samt data från associationsstudier som identifierat gener som är kopplade till IL-23-receptorn. Betydelsen av att särskilja mellan IL-12 och IL-23 betonades, där professor Atreya visade att IL-23 främjar inflammation genom att aktivera pro-inflammatoriska celler som naturliga mördarceller (NK celler) och Th17-celler, samt hämmar anti-inflammatoriska T-regulatoriska celler. Hämning av IL-23 bidrar till att minska slemhinneinflammation utan att påverka den epiteliala barriärintegriteten, eftersom IL-17, som är avgörande för att upprätthålla denna barriär, produceras oberoende av IL-23. IL-12 har en större roll i de tidiga sjukdomsstadierna vid IBD, medan de efterföljande stadierna som leder till kronisk sjukdom domineras av IL-23 vid IBD.